摘要
众所周知，大脑在功能上被组织成多个网络，大量文献表明这些网络的组织在青春期会发生显著变化。然而，目前针对典型发育青少年群体的功能性脑图谱参考选项有限，这个问题非常关键，因为可靠地识别功能性脑网络在很大程度上依赖于使用这样的参考功能图谱。在此背景下，本研究基于来自1391名8至17岁典型发育青少年的静息态功能磁共振成像(fMRI)数据，创建了一个针对青少年的功能性脑网络参考图谱。本研究还进一步探讨了年龄和性别对这些网络的影响。通过多尺度单个成分聚类算法，共识别出24个可靠的功能性脑网络，并将其划分为六个领域：默认模式网络(5个网络)、控制网络(4个网络)、突显网络(3个网络)、注意网络(4个网络)、躯体运动网络(5个网络)和视觉网络(3个网络)。研究发现，年龄对这些网络的空间拓扑结构以及功能性网络连接性具有显著且广泛的影响，而性别的影响则不那么普遍。总体而言，本研究创建了一个名为Dev-Atlas的新型脑图谱，专注于典型发育样本，希望该图谱能够在未来的发育神经科学研究中得到广泛应用。
引言
青春期是神经变化的关键时期，既包括大脑认知网络的成熟，也伴随着精神病理学易感性的增加。结构和功能神经影像学研究在描绘和增进我们对大脑发育过程中组织变化的理解方面发挥了重要作用。然而，近年来神经科学中最具挑战性的课题之一是量化个体间差异，并将其与有意义的神经发育和/或心理表型联系起来。一种常见的方法是应用基于标准脑图谱的模板来绘制主要的功能性脑网络，并量化其空间图谱或功能连接性在个体间的差异。在此基础上，年龄、性别和其他行为变量的关联，或典型发育群体与临床参与者之间的差异，已成为广泛研究的主题。
脑图谱的使用增强了功能性研究在不同群体之间的普适性和可比性。目前已有多种功能性脑图谱可供使用，其中大多数基于健康年轻成年人的数据。据所知，直到最近(2024年)才创建了基于发育人群的脑功能网络图谱；然而，这些图谱仍需进一步验证。希望这些针对特定年龄的图谱有助于描绘适合各年龄段的大脑功能分区和网络，并减少个体间的变异性。事实上，已有大量研究表明，与成年人相比，青少年的脑功能分区通常较为分散(即具有更多的网络)。缺乏网络特异性可能会导致个体间变异性增加，或是由于脑图谱的不准确，进而导致对发育效应的错误解读。
最近，Fu等人(2024)使用来自人类连接组计划-发育样本(HCP-D)中的652名5至21岁青少年的rsfMRI数据，创建了一个发育性脑功能图谱(Neuromark_fMRI_3.0)。通过使用基于群体的高维独立成分分析(ICA)，他们识别出了67个独立成分(ICs)，并将这些成分归类为九个功能系统(皮层下、海马、听觉、感觉运动、视觉、认知控制、顶叶、默认模式和小脑)。该研究进一步展示了，虽然大多数ICs是可重复的，并且可以在其他年龄组(如婴儿和老年人)中检测到，但年轻组的脑网络模板往往更为分散(即拥有更多的网络)，而老年组的模板则更为聚合(即拥有更少的网络)，并且一些ICs仅在特定年龄组中被识别。总体而言，这项研究证实了需要更多经过验证的年龄特异性脑功能图谱来更好地捕捉整个生命周期中的功能特征，尤其是在典型发育过程中的功能特征。
在此背景下，本研究的目的是构建一个新的、可再现的功能性脑图谱，重点关注8至17岁之间的典型发育青少年群体。为此，本研究使用了来自三个大型发展项目的静息态功能磁共振成像数据集：费城神经发育队列(PNC)；儿科影像、神经认知与遗传学(PING)研究数据集；以及人类连接组项目-发育样本(HCP-D)。共有1391名个体被纳入研究，并且在构建名为“Dev-Atlas”的新功能性大脑图谱过程中，识别出了24个可重复的大脑功能网络。本研究进一步检验了年龄和性别对每个衍生网络的空间图谱和功能网络连接性(FNC，即脑网络之间的连接性)的影响。该图谱可在https://github.com/BRAICLab/DevAtlas公开下载。【也可以在茗创科技公众号后台回复关键词“Dev-Atlas”极速下载】该图谱代表了朝着创建更具体的、适合不同年龄段的功能性大脑网络迈出的第一步，也是捕捉青少年特定脑功能特征的重要一步。因此，在追求更具体的年龄分段研究之前，首先提供一个涵盖人类青春期发育阶段的参考图谱是非常重要的。
材料与方法
主要样本
本研究使用了来自三个大型发展项目的数据集，这些项目的参与者为典型发育的青少年(表1)：费城神经发育队列(PNC)；儿科影像、神经认知与遗传学研究数据集(PING)(https://chd.ucsd.edu/research/ping.html)；以及人类连接组项目-发育样本(HCP-D)。在每个队列中，本研究选择了8至17岁之间、同时具备静息态功能磁共振成像(rsfMRI)和结构磁共振成像数据的个体。最终，PNC队列中有989个样本，HCP-D中有476个样本，PING中有229个样本。经过成像数据质量控制后，三个队列中共有333名受试者被剔除。最终的分析样本总人数为1391人(表1)。
表1.用于创建Dev-Atlas的样本的人口统计信息。
BTNRH队列
本研究还使用了一个较小的独立样本，该样本来自美国Boys Town National Research Hospital(BTNRH)，样本包括8至17岁之间的典型发育儿童和青少年，用于复现研究(n=214，53%为男性，平均年龄=12.23(2.63)岁)。所有参与者均报告无精神或神经系统疾病史，无学习障碍，无头部创伤或脑震荡史，无发育迟缓，无药物使用史或当前使用药物，并且没有可能影响MRI安全的金属植入物或不可移除的铁磁性物体。该研究已获得当地伦理委员会(IRB)的批准，且参与者的父母同意孩子参与该研究，同时孩子们也提供了书面知情同意书。
静息态fMRI采集与预处理
在PNC队列中，rsfMRI数据是在3T西门子TIM TRIO扫描仪上采集的。主要采集参数为：TR/TE=3000/32ms，翻转角度=90°；视野(FOV)=192mm×192mm；体素大小=3×3×3mm3，采集时间=6分18秒，体积数：124。
在HCP-D队列中，rsfMRI数据是在3T西门子TRIO扫描仪上采集的。对于8岁及以上的儿童，主要采集参数为：TR/TE=800/37ms，32个轴向层，翻转角度=52°；FOV=208mm×208mm；体素大小=2×2×2mm3，采集时间=6分40秒(一次扫描)，每次扫描的体积数：478。虽然大多数数据集为每位参与者采集了四次rsfMRI，但本研究选择了第一次扫描的数据进行分析。
在PING队列中，rsfMRI数据是在3T西门子TIM TRIO扫描仪上采集的。主要采集参数为：TR/TE=3000/30ms，翻转角度=90°，体积数在128至300之间变化。
在BTNRH样本中，rsfMRI数据是在3T西门子Prisma扫描仪上采集的，使用以下采集参数：TR/TE=480/29.2ms，56个轴向层，翻转角度=44°；FOV=248mm×248mm；体素大小=3×3×3mm3，体积数在700至775之间变化。
所有队列的rsfMRI数据均采用fMRIprep v.23.0.2进行相同的预处理，随后使用Nilearn工具箱(nilearn.interfaces.fmriprep.load_confounds)进行去噪处理。所使用的策略是ica_aroma，并应用了全局信号回归，遵循Ciric等人(2017)的建议，以最小化头部运动对功能连接的影响。
在三个主要队列中，本研究排除了145名因预处理流程问题(例如，无法读取DICOM文件)和158名至少超过以下三个头动排除标准之一的个体：平均帧间位移(FD)＞0.5mm，最大运动＞3mm，和/或≥50%的体积与FD＞0.5mm。
静息态网络识别
本研究采用了Naveau等人(2012)的方法来识别可靠的功能性脑网络，该方法也曾用于创建老年人脑图谱。本研究分别分析了主要队列和复现队列(BTNRH)。首先，对于每个队列中的每个个体，使用FMRIB软件库(FSL)中的MELODIC软件(版本3.15)进行随机初始化的单个受试者独立成分分析(ICA)。独立成分(ICs)的数量通过拉普拉斯近似法估算。采用FastICA算法的对称方法计算ICA。其次，将全部1391名受试者随机分为四组(每组约347名受试者)，然后应用多尺度个体成分聚类算法(MICCA)将ICs分为N组。对于每组，算法自动估计组数。该过程迭代七次，共进行28次MICCA聚类(4组×7次迭代)。需要注意的是，对于复现样本，由于样本量不足以分组，本研究对每个受试者重复进行20次单个主体的ICA分析，共进行20次重复。第三，使用Icasso算法选择具有可重复性的ICs组，将其定义为“组水平成分”。第四，对于每个组水平成分，计算个体ICs的体素t值图，并使用混合模型进行阈值化(P＞0.95)。该过程在主要队列和BTNRH队列中分别识别出了56个和58个组水平ICs。
然后，在主要队列中，两位专家(GED和MJ)审查了所有组水平ICs，并剔除了以下情况的ICs：(1)空间图主要覆盖非灰质(即脑脊液和白质)，(2)包含由于磁敏感伪影导致信号严重衰减的区域(例如，额叶下部和颞叶下部)，(3)重现性差(＜50%的重复)，以及(4)重复成分(主要队列中ICs之间的空间重叠＞50%(基于Dice系数))。在两个重复的ICs中，本研究保留了重现性最高的ICs。经过筛选，最终保留了30个组水平ICs以供进一步分析。
由于单个主体的ICA结合MICCA会导致成分之间存在空间重叠，而本研究的目标是创建一个没有空间重叠的脑网络图谱以便于解释，并与其他主要基于成人的图谱保持一致，这些图谱中的网络之间也没有任何空间重叠，因此本研究根据每个体素的最高z值将它们归为单个网络(在30个网络中)，从而消除成分之间的空间重叠。
最后，在30个非重叠网络中，本研究进一步排除了6个在BTNRH样本中无法识别的网络(即与任何BTNRH非重叠成分的重叠＜40%)，最终确定了24个可靠且非重叠的网络，作为Dev-Atlas的组成部分。
静息态网络分类与命名
由于目前对于静息态网络(RSN)的分类和/或命名尚未达成共识，本研究选择将24个RSN中的每一个与Yeo图谱中的七个网络进行空间比较，计算Dice系数，并根据人脑图谱组织最佳实践小组的建议，为每个网络提供解剖学和功能学名称。然后，每个网络根据其最大空间重叠被分类为六个普遍存在的大规模功能系统中的一个子网络(除了边缘系统，因为没有网络属于该系统)。为了确保网络分类的一致性，本研究还使用了网络对应工具箱(NCT)，该工具箱基于多个主要的参考脑图谱为每个网络提供了分类，并展示了所有图谱之间命名和分类的一致性水平。
年龄和性别效应
最后，本研究在两个最大的数据集(PNC和HCP-D)中分析了年龄和性别对每个网络空间图及功能网络连接性(FNC)的影响。使用GIFT工具箱，本研究首先以24个Dev-Atlas网络的z值图作为参考图谱，进行全自动约束独立成分分析(ICA)，以识别每个参与者中的每个网络。输出结果为每个参与者的每个网络提供了z值图和平均时间序列。随后，本研究在Mancovan v1.0工具箱中进行线性模型分析，以检验年龄和性别对两个网络特征的影响：(1)空间图和(2)FNC。空间图中每个体素的值反映了与模板的拟合程度；而FNC矩阵是通过计算每对网络时间序列之间的Pearson相关性得到的。将平均FD作为无关协变量加入分析。对于每个特征，分别对所有24个网络或整个FNC矩阵进行多变量分析，如果显著性达到pFDR＜0.01，则进一步对每个网络或每对FNC进行单变量分析，并报告pFDR＜0.01时的结果。
结果
网络描述
本研究最终主要样本包括1391名个体(47%为男性，平均年龄=13.56(2.7)岁；PNC：n=848，PING：n=78，HCP-D：n=465；见表1)。共识别出24个非重叠的功能性大脑网络，作为Dev-Atlas的一部分(图1，图2)。下面，本研究根据Uddin等人(2019)创建的分类法，简要描述了每个功能系统中的网络。
图1.将Dev-Atlas中24个网络的空间图谱按系统分组并进行可视化展示。
图2.对Dev-Atlas中的六个系统进行基于表面的展示。
默认模式(DM)系统。解剖学名称：内侧额顶系统(M-FPS)。(图1A)
该系统包括五个网络。RSN01展示了默认模式网络(DM)的核心区域，包括楔前叶和内侧眶额皮层，以及双侧颞中回。RSN02覆盖了内侧顶叶和颞叶皮层，例如双侧海马旁回，这被称为内侧颞叶(MTL)DM子网络。RSN09代表了DM网络的前部区域，主要包括前扣带皮层(ACC)和内侧前额叶皮层(MPFC)。RSN21是一个左侧偏侧化的网络，包括左侧额下回和颞中回皮层。它还包括左侧尾状核和右侧小脑区域。最后，RSN24主要覆盖了DM网络的后部区域，包括楔前叶和后扣带皮层(PCC)。
控制系统。解剖学名称：外侧额顶系统。(图1B)
在该系统中，本研究识别出了四个强烈偏侧化的网络，主要覆盖了外侧顶叶、额叶和颞叶皮层。具体来说，RSN06覆盖了左侧偏侧化的额下回和顶叶皮层，以及颞中回的后部。RSN07包括左侧偏侧化的额中回和颞叶皮层，以及左侧角回。RSN08是右侧偏侧化的，涵盖了额中回和颞叶皮层，以及右侧下顶叶。最后，RSN20也是一个左侧偏侧化的网络，主要包括左侧额下回、额中回和额上回的部分区域，以及较少部分的下顶叶和颞叶皮层。
突显(SAL)系统。解剖学名称：中扣带-岛盖系统。(图1C)
该系统包括三个网络。RSN04包括双侧岛叶、颞上回中部和中扣带皮层(MCC)中的簇。RSN05覆盖了背侧前扣带皮层(ACC)、前岛叶和双侧基底神经节(苍白球、壳核、丘脑、尾状核)，以及双侧额中回皮层中的一个簇。RSN13包括双侧前岛叶、ACC和基底神经节(壳核、尾状核)。
注意系统。解剖学名称：背侧额顶系统。(图1D)
在该系统中，本研究识别出了四个双侧网络。RSN11覆盖了楔前叶的大部分区域以及双侧额上回皮层中的簇。RSN12包括楔前叶的外侧部分，延伸至双侧上顶叶皮层，以及颞下回和额上回皮层的后部簇。RSN15覆盖了双侧上顶叶皮层区域以及双侧额上回皮层的后部区域。最后，RSN18覆盖了双侧顶内沟，并在颞中回和双侧中央前回中有额外的后部团簇。
躯体运动(SM)系统。解剖学名称：中枢周围系统。(图1E)
该系统包括五个网络。RSN03包括双侧颞上回，通常与听觉皮层相关。RSN16主要覆盖了躯体运动(SM)网络的背侧部分，包括旁中央小叶、辅助运动区(SMA)以及与足部区域相关的中央前回和中央后回。RSN17主要是右半球偏侧化，覆盖了与左手区域相关的右侧中央前回和中央后回。RSN19是RSN17的对称网络，主要是左半球偏侧化，覆盖了与右手区域相关的左侧中央前回和中央后回。最后，RSN22主要覆盖了SM网络的腹侧部分，包括与面部区域相关的双侧中央前回和中央后回。
视觉(VIS)系统。解剖学名称：枕叶系统。(图1F)
该系统包括三个网络。RSN10包括视觉网络的外侧部分，主要覆盖了枕下回和枕中回皮层。RSN14包括视觉网络的内侧部分，涵盖了距状沟。最后，RSN23包括视觉网络的最后部区域，穿过枕下回皮层。
年龄和性别效应
本研究进一步探究了年龄和性别对功能脑网络空间图谱和功能网络连接性(FNC)的影响，分别在PNC和HCP-D样本中进行分析。两个样本的所有结果基本相似，因此本文仅报告来自最大样本(PNC)的结果，与HCP-D相关的结果详见补充材料。对于所有测试的模型，性别与年龄的交互效应均未达到显著水平，因此这里仅关注主效应。
空间图
年龄效应
多变量分析揭示了年龄对大多数网络空间图的主效应，既有正向效应也有负向效应，除了视觉系统(VIS)中的网络(16/24个网络)。总体而言，网络中特定区域的正向效应反映了年龄越大与该区域内更高的连接性相关，而负向效应则表明相反的情况。主效应出现在默认模式网络(DM)、控制网络(Control)和突显网络(SAL)中(图3)。在默认模式系统中，年龄越大与内侧和外侧前额叶皮层区域的空间连接性较高相关，同时与网络后部区域(特别是内侧和外侧顶叶、内侧颞叶以及外侧颞叶皮层)的连接性较低相关。在控制系统中，年龄越大与外侧额叶区域的空间连接性较高相关，而与后部区域(包括后颞叶和顶叶区域)的连接性较低相关。在突显系统中，年龄越大与前扣带皮层(ACC)和皮层下区域的空间连接性较高相关，而与岛叶和颞上回皮层的连接性较低相关。在其他系统中，效应较为有限且广泛分布于顶叶和颞叶区域。
图3.年龄对每个Dev-Atlas网络空间图谱的影响，按系统分类组织。
性别效应
本研究发现图谱的13个网络中，性别差异相对较小，其中控制系统和默认模式系统的网络受影响最大(图4)。在默认模式系统中，男性在颞叶和左额叶区域的连接性比女性更强。相比之下，女性在内侧和腹侧区域(楔前叶、眶额叶皮层、内侧颞叶)的连接性比男性更强。在控制系统中，男性在顶叶区域的连接性更强，而女性则在外侧前额叶皮层的簇中表现出更强的连接性。在突显系统中，男性在前岛叶区域的连接性较高，而女性则在皮层下区域显示出更高的连接性。其他系统中与性别相关的效应较小且强度较低。
图4.性别对每个Dev-Atlas网络空间图谱的影响，按系统分类组织。绿色和黄色区域分别表示男性＞女性和女性＞男性。
FNC
年龄效应
多变量分析揭示了年龄对所有网络间FNC的主效应。因此，本研究进行了进一步的单变量分析。在所有网络中，存在一个明显的模式，即随着年龄的增长，默认模式系统或控制系统中的网络与其他系统网络之间的FNC会降低(图5A)。此外，年龄越大与大多数系统内的FNC增加相关。特别是，随着年龄的增长，躯体运动系统内的所有网络之间以及注意系统和突显系统之间的FNC逐渐增加。
图5.年龄和性别对FNCs的影响。
性别效应
本研究发现性别对一些网络间的FNC有影响(图5B)。主要差异出现在默认模式系统、注意系统和突显系统中。与女性相比，男性在默认模式系统内部以及注意系统和突显系统之间的FNC较弱，而在注意系统内部的FNC较强。
数据共享
Dev-Atlas中包含的24个网络的阈值二值化和非二值化空间图谱可在https://github.com/BRAICLab/DevAtlas上免费获取。鉴于年龄的影响，本研究还根据中位年龄(13.83岁)将整个样本分为较年轻组(8.0-13.82岁)和较年长组(13.83-17.9岁)，并计算了两个额外的子图谱。遵循相同的分析流程，分别在较年轻组(Dev-AtlasA)和较年长组(Dev-AtlasB)中识别出20个和22个可靠网络。这些网络也可免费获取，用于更特定年龄段的分析。在后续研究中，本研究计划提供更细化的年龄特定分区。
结论
本研究构建了一个新的青少年参考脑图谱，包含24个可靠的网络。本研究希望Dev-Atlas能够用于捕捉青少年特有的功能特征，从而提高精神健康研究的准确性，并加深我们对这一年龄段及其日益增加的精神病理学风险的理解。此外，本研究还提供了关于年龄和性别对每个网络的空间拓扑结构和功能连接性的影响，为更精确地表征网络提供了有价值的信息。该图谱可免费获取，也可以作为GIFT工具箱的一部分提供(http://trendscenter.org/software/gift)。
参考文献：Gaelle E. Doucet, Callum Goldsmith, Katrina Myers, Danielle L. Rice, Grace Ende, Derek J. Pavilka, Marc Joliot, Vince Calhoun, Tony W. Wilson, Lucina Q. Uddin, Dev-Atlas: A reference atlas of functional brain networks for typically developing adolescents, Developmental Cognitive Neuroscience, 2025, 101523, ISSN 1878-9293, https://doi.org/10.1016/j.dcn.2025.101523.
小伙伴们关注茗创科技，将第一时间收到精彩内容推送哦～
